Inserm UMR 1153, team OPPaLE

Epidemiology & Statistics Research Center /CRESS
Pr Pierre-Yves Ancel, Dre Catherine Deneux et Dre Jennifer Zeitlin) 

L’équipe OPPaLE s’engage à faire progresser les connaissances et les soins dans le domaine de la santé mère-enfant, un domaine marqué par une profonde interdépendance entre les mères, les pères et les enfants. Nous adoptons une approche globale couvrant la période préconceptionnelle, la grossesse, la naissance, l’enfance, l’adolescence et le début de l’âge adulte.

Nos objectifs incluent :

• Comprendre et prévenir les problèmes de santé graves survenant pendant la grossesse, en postpartum, durant l’enfance et l’adolescence, ainsi que leurs conséquences à long terme.
• Étudier comment les expositions précoces, notamment au cours des 1 000 premiers jours, influencent la santé future des femmes et des enfants.
• Élaborer des stratégies pour prédire et gérer les événements rares et graves dans les populations considérées comme à faible risque, tout en minimisant les interventions médicales inutiles.
• Collaborer avec les familles et les parties prenantes pour créer, tester et déployer des initiatives de santé publique qui soutiennent mieux les mères, leurs partenaires et leurs enfants.

Nous visons à transformer nos découvertes en solutions concrètes pour des vies plus saines et des communautés plus fortes.

L’équipe OPPaLE est organisée autour de 5 axes de recherche principaux et 2 axes transversaux :

L’Axe 1 : Comportements parentaux, pratiques médicales et soins autour de la naissance

L’axe 2 : Santé des femmes en lien avec la grossesse

L’axe 3 : Etiologie, prévention, prise en charge et conséquences à long terme de la morbidité sévère chez le fœtus et le nouveau-né

L’axe 4 : Santé de l’enfant et de l’adolescent : des déterminants précoces aux soins optimaux

L’axe 5 :  Epidémiologie des cancers de l’enfant et de l’adolescent

Inserm UMRS1139 (3PHM)

Team « Physiopathologie et pharmacotoxicologie placentaire humaine » – Dr Thierry Fournier et Dr Frédéric Barbut

L’un des objectifs de FPRM est de mieux comprendre les fonctions reproductives et placentaires, tant en conditions normales que pathologiques, afin de développer des outils pour améliorer le dépistage, le diagnostic précoce (biomarqueurs) et le traitement (nouvelles cibles thérapeutiques, nanomédecine) des maladies reproductives. Nos recherches portent sur le rôle de facteurs placentaires clés (PPAR, AhR, et NOX) en explorant leurs isoformes, ligands, régulation, cibles, structures et activités. Nous nous intéressons également aux origines développementales de la fertilité féminine, en mettant l’accent sur le rôle de la mini-puberté postnatale. Par ailleurs, nous étudions les effets des polluants ubiquitaires (HAP, dioxine) et émergents (nanocéria, nanoplastiques) sur les fonctions reproductives et placentaires, en particulier via l’implication du récepteur de détoxification AhR, des mitochondries et du statut redox des modèles placentaires exposés. Enfin, nous cherchons à caractériser les glycoformes de l’hCG, de la LH et de la FSH au cours du développement. Nos études s’appuient sur des approches intégratives combinant des modèles in vitro (culture des explants villositaires chorioniques, trophoblastes en culture primaire, lignées trophoblastiques), ex vivo (placentas humains), et in vivo (modèles murins) ainsi que sur des analyses d’échantillons humains (cohortes).

Un deuxième objectif concerne le concept de la DOHaD (developmental origin of health and disease ) et la théorie des « 1000 jours » qui propose que tout déséquilibre microbien (ou dysbiose) modifiant la séquence d’implantation du microbiote intestinal peut affecter son rôle physiologique avec des conséquences sur la santé de l’individu à plus ou moins long terme. Dans ce contexte, notre objectif est l’exploration de la relation entre l’établissement du microbiote digestif du nouveau-né et ses conséquences sur la santé de l’enfant à court et moyen terme. A court terme, nous étudions le rôle physiopathologique des espèces de Clostridium butyricum et de Clostridium neonatale comme pathogènes opportunistes dans la survenue de l’entérocolite ulcéro-nécrosante (ECUN) chez le prématuré. Concernant les conséquences santés sur l’individu à moyen terme, nous étudions les liens entre l’implantation du microbiote au cours des premières semaines de vie et la survenue ultérieure de pathologies non transmissibles telles que l’allergie, l’obésité et le neurodéveloppement. Nous explorons également, les aspects préventifs et thérapeutiques de la dysbiose intestinale en travaillant sur la transplantation de microbiote fécal (formes galéniques, profilage des donneurs) et l’identification et la caractérisation (propriétés immunomodulatrices) de candidats probiotiques.  Enfin, nous étudions l’impact du microbiote maternel (dysbiose liée à l’obésité sévère) sur les fonctions reproductives et placentaires, l’issue de la grossesse et l’établissement du microbiote du nouveau-né.

Inserm UMR1267, CNRS UMR8258

Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé – UTCBS – Dre Nathalie Mignet

L’UTCBS développe des Stratégies thérapeutiques en périnatalité. Le diagnostic et le traitement de nombreuses maladies au cours de la grossesse restent difficiles en raison du manque d’études systématiques sur les conséquences pour le développement fœtal. Dans ce contexte, le défi est de maitriser la distribution des molécules actives (petites molécules ou biomolécules) entre les 3 compartiments : la mère, le placenta et le fœtus ou de proposer des stratégies thérapeutiques alternatives à l’utilisation de médicaments. Notre équipe développe des stratégies thérapeutiques innovantes pour les pathologies de la femme enceinte, particulièrement la prééclampsie, selon deux approches : 1) la formulation de nanoparticules lipidiques pour cibler le placenta humain et 2) la mise au point d’une stratégie d’aphérèse plasmatique. Grâce à des modèles in vitro, ex vivo et in vivo de placenta, nous étudions l’influence de la formulation et de la décoration de surface des nanoparticules lipidiques avec des ligands sur leur interaction avec le placenta afin de délivrer des substances actives pour le traitement de la mère, des maladies reliées au placenta ou du fœtus. Nous souhaitons combiner ces nanoparticules avec des vésicules extracellulaires de placenta humain pour améliorer le ciblage placentaire. Nous développons aussi une approche d’aphérèse spécifique et compétitive, permettant la déplétion du plasma en sFlt-1 tout en récupérant la biodisponibilité du PlGF. Ceci, afin de moduler le ratio sFlt-1/PlGF et donc de restaurer la fonction endothéliale normale donc de ralentir l’évolution de la maladie afin de limiter les accouchements dans la zone d’extrême prématurité.

Institut Cochin, INSERM, U1016, CNRS, UMR8104

Team “From gametes to birth” – Dr Daniel Vaiman et Dre Céline Méhats)

L’équipe « From Gametes To Birth » vise à étudier les désordres de la fonction reproductive humaine allant de l’infertilité aux pathologies de la grossesse. Parmi les maladies clefs qui sous-tendent nos questions se trouvent les défauts de différenciation des gamètes mâles, les défauts d’interaction spermatozoïde-ovocyte, les défauts d’implantation ou de fonctionnement utérin (en particulier lors de l’endométriose), les maladies hypertensives de la grossesse (prééclampsie) et les anomalies de la durée de la grossesse, comme l‘accouchement prématuré. En outre, nous consacrons une part de notre activité de recherche à l’impact des perturbations environnementales sur les fonctions de reproduction. Pour finir, nous étudions également les conséquences à long terme de perturbations de la gamétogenèse, de la placentation, qu’elles soient dues à l’environnement ou à une pathologie.

Notre équipe étudie les mécanismes physiopathologiques et moléculaires sous-jacents aux défauts de la reproduction par une approche intégrée à l’interface entre recherche fondamentale et clinique. Notre recherche implique l’étude de la différenciation cellulaire, la régulation de l’expression des gènes, le développement, la fusion cellulaire et l’immunologie.

Nos approches méthodologiques font appel à la biologie cellulaire et moléculaire, la microscopie optique et électronique, la génétique (contextes familiaux ou populationnels), les techniques de biologie de la reproduction, ainsi que les approches à haut-débit «omics» telles que la génomique, la transcriptomique, la protéomique et les analyses bioinformatiques de ces données. Ces dernières années, nous avons en particulier mis en place des approches de séquençage d’ARN sur cellules isolées issues des membranes fœtales et du placenta. Afin de produire les modèles les plus pertinents, nous utilisons des approches d’édition du génome dans des cellules et dans des modèles murins, et nous collaborons à des approches de développement d’organoïdes.

Team “Biologie du trophoblaste et pathologies vasculaires placentaires”- Pr Edouard Lecarpentier

Notre équipe étudie les mécanismes moléculaires de régulation de la fonction angiogénique du trophoblaste humain et explore le rôle de la signalisation AMP cyclique dans la différenciation normale et pathologique du trophoblaste humain. Nous collaborons à la mise au point de colonnes d’épuration extracorporelle spécifiques de la protéine sVEGFR1 (sFLT-1) dans le cadre du développement de thérapies innovantes pour la prééclampsie.

Pour répondre à ces objectifs, nous utilisons des modèles de cultures primaires, de cellules souches trophoblastiques et d’organoïdes placentaires conjugués à des approches d’édition du génome ainsi que des techniques de séquençage d’ARN sur cellules et noyaux isolés. Nous développons différents modèles (génétique, environnementaux) de différenciation trophoblastique pathologique afin d’améliorer la compréhension de la physiopathologie des pathologies vasculaires placentaires, d’identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs précoces et d’envisager de nouvelles approches thérapeutiques.

Les collections biologiques de prélèvements sanguins et placentaires que nous constituons à l’Hôpital Intercommunal de Créteil et à la Maternité Port-Royal nous permettent d’appliquer une approche translationnelle à nos recherches. Nous avons pour cela également développé des outils d’immuno-détection des facteurs angiogéniques (PlGF, VEGF) et hormonaux circulants ainsi que des techniques de spectrométrie de masse pour évaluer la production des principales hormones stéroïdes placentaires.

Team “Cell signaling in bacterial infections” – Pre Asmaa Tazi et Dre Cécile Arrieumerlou   

L’équipe Pathogenèse bactérienne et signalisation immunitaire innée co-dirigée par Cécile Arrieumerlou et Asmaa Tazi travaille à l’interface entre l’immunologie, la microbiologie et la biologie cellulaire et étudie les mécanismes moléculaires impliqués dans la détection des pathogènes, le contrôle de l’immunité innée et l’invasion des tissus de l’hôte. Nous combinons les cribles par ARN interférence, la microscopie à fluorescence sur cellules vivantes, la microscopie électronique, la protéomique et la transcriptomique en modèles cellulaires et animaux pour caractériser au niveau moléculaire de nouvelles interactions hôte-pathogène susceptibles d’être ciblées par des traitements anti-infectieux.

Nos principaux modèles d’infection sont la bactérie à Gram négatif Shigella flexneri et la bactérie à Gram positif Streptococcus agalactiae (Streptocoque du groupe B), principaux agents respectivement de gastro-entérites (dysenterie) et d’infections néonatales sévères (sepsis, méningite).

Nos principaux objectifs sont de caractériser i) les réponses cellulaires à l’ADP-heptose, un composé spécifique des bactéries à Gram négatif impliqué dans la réponse immune, ii) les mécanismes impliqués dans la susceptibilité des nouveau-nés vis-à-vis de l’infection à S. agalactiae et iii) la neuro-inflammation induite par la méningite à S. agalactiae et ses conséquences à long terme. Asmaa Tazi est par ailleurs responsable du Centre National de Référence des Streptocoques (CNR-Strep) qui collecte les données envoyées par un réseau de laboratoires cliniques répartis sur l’ensemble du territoire national et caractérise au niveau moléculaire les souches responsables

Institut Necker Enfants Malades, UMR1151

Team “plasticité du génome et infection » – Pr David Skurnik

Les objectifs de recherche de notre équipe se concentrent sur le démêlage des dysfonctionnements de l’ARN sous-jacents à l’inflammation, avec un accent particulier sur les maladies inflammatoires de l’intestin. Nous sommes dédiés au développement de nouvelles cibles et approches immuno-thérapeutiques pour prévenir et traiter les infections bactériennes, y compris celles causées par des souches multi-résistantes et les souches pan-résistantes, en identifiant les facteurs bactériens interagissant avec les systèmes inflammatoires et immunitaires de l’hôte.

L’inflammation est au cœur de nombreuses maladies, de la septicémie, au cancer et au vieillissement. Pour relever ces défis, nous explorons les mécanismes à l’origine de l’inflammation incontrôlée. Les maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI) servent de modèle d’étude. Notre concept, un épissage de l’ARN conduisant à des produits avec des propriétés pro-inflammatoires et pro-vieillissement. Comprendre comment le corps protège les processus d’édition de l’ARN pendant le stress pourrait transformer la recherche sur l’inflammation et offrir des thérapies potentielles.

Dans les MICI, certaines souches bactériennes comme E. coli adhérent/invasif (AIEC) sont à l’origine de poussées. En utilisant le séquençage avancé, nous dévoilons les processus génomiques des facteurs de virulence de l’AIEC et leur lien avec l’inflammation.

Notre approche révèle également des cibles pour des thérapies révolutionnaires. Des anticorps encodés par ARNm aux anticorps monoclonaux polyvalents ou encore des anticorps combinés à des peptides antimicrobiens, nous ouvrons de nouvelles voies pour le traitement de l’inflammation et de la septicémie.

Les objectifs de notre équipe sont :

1. Décrypter les mécanismes liés à l’ARN modulant l’inflammation : élucider les fonctions métaboliques de l’ARN du régulateur épigénétique et d’épissage de l’ARN, la protéine 1 de l’hétérochromatine HP1.
2. Démêler les facteurs de virulence de l’AIEC sous-jacents à l’état inflammatoire de la MICI : à l’aide d’un modèle murin de MICI et de TnSeq, nous allons (i) décrypter le rôle pathogène de l’AIEC dans la MICI et (ii) découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.
3. Développer de nouvelles approches pour prévenir ou traiter les infections, y compris celles causées par des bactéries multi-résistantes.

En résumé, notre objectif est de mieux comprendre l’inflammation, avec la MICI comme modèle d’étude. De nouvelles connaissances pourraient changer notre perception du processus inflammatoire, permettant ainsi d’offrir des stratégies thérapeutiques novatrices.

Inserm UMR1137 IAME Infection, Antimicrobials, Modelling, Evolution.

Team BIPID- Dre Jeanne Sibiude

Axe 3 : Périnatalogie (Pr J Sibiude) :

Notre objectif est d’étudier l’impact des infections virales chroniques ou émergentes et de leurs traitements sur la grossesse et sur les nourrissons exposés.

La septicémie néonatale due à des infections bactériennes est une préoccupation majeure. Nous menons une étude visant à valider un nouveau test multiplexe au chevet du patient pour détecter et caractériser les micro-organismes responsables de la septicémie néonatale, afin d’améliorer la prévention des infections bactériennes périnatales.

Inserm UMR1141 neuroDiderot Inserm-Université de Paris,

IHU InovAND – Pr Pierre Gressens et Dre Juliette Van Steenwinckel)

Les lésions cérébrales néonatales, provoquées par des facteurs intrinsèques (accidents cérébro-vasculaires, épilepsie, tumeurs,) ou extrinsèques (infections fœtales ou maternelles, traumatismes crâniens, exposition à des substances toxiques…) entrainent des déficits neurologiques de type moteur, sensoriel ou cognitif à l’origine de troubles de la communication et du comportement que l’on regroupe sous le terme trouble du neuro-développement (TND). L’équipe Neurokines cherche à mieux comprendre les mécanismes cellulaires et notamment le rôle joué par la microglie dans la génèse des lésions neurologiques au cours du développement cérébral afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. L’objectif est de tester les molécules candidates sur différents modèles in vitro (modèle animaux) et in vivo (modèle cellulaire de cellules gliales) reproduisant les processus neuropathologiques pédiatriques dans le but d’élaborer et de transférer ces nouvelles stratégies de neuroprotection vers des essais cliniques.

L’équipe NeuroKines est composée de 4 groupes aux thématiques complémentaires et dirigés par Juliette Van Steenwinckel et Pierre Gressens (G1), Vincent Degos et Alice Jacquens (G2), Pascal Dournaud (G3) et Stéphane Auvin (G4).

MOTS CLEFS: Trouble du neurodeveloppement, Prématurité, Tramatisme cranien, syndrome d’alcoolisation fœtale, Epilepsie, Autisme, Déficits cognitifs, Neuroinflammation, Microglie, Cytokines