Glibenclamide oral dans l’hyperglycémie du prématuré
Investigateur coordonnateur :
Pr Elsa KERMORVANT, Service de Pédiatrie et Réanimation néonatales, Hôpital Necker – Enfants Malades, Paris
Responsables scientifiques :
Pr Jacques BELTRAND et Pr Michel POLAK, Service d’Endocrinologie, Gynécologie et Diabétologie pédiatriques, Hôpital Necker – Enfants Malades, Paris
Pr Delphine MITANCHEZ, Service de médecine néonatale, Hôpital Bretonneau, Tours
Promoteur : Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
Justification scientifique :
L’hyperglycémie transitoire du prématuré résulte d’une diminution globale de la sensibilité à l’insuline, responsable, au niveau de la cellule bêta, d’anomalies de clivage intragranulaire de la pro-insuline en insuline, menant à une sécrétion d’insuline active diminuée. L’administration intraveineuse d’insuline exogène permet de contrer l’insulinorésistance et de faire baisser la glycémie, mais son maniement est difficile chez le prématuré et elle est associée à un risque notable d’hypoglycémie. Le glibenclamide, qui stimule la sécrétion endogène d’insuline, et qui est administrable oralement, pourrait être une alternative à l’insulinothérapie pour le traitement de l’hyperglycémie transitoire du prématuré.
Objectif et critère d’évaluation principal :
Objectif principal :
Évaluer l’efficacité à 72h d’une suspension de glibenclamide administrée par voie entérale dans le contrôle de l’hyperglycémie transitoire du prématuré de moins de 1500 g.
Critère d’évaluation principal : contrôle de la glycémie à 72h sous traitement par glibenclamide (succès du traitement), défini par l’absence de recours à l’insuline et l’absence d’hypoglycémie sévère (< 1,5 mmol/l) ou d’hypoglycémie modérée persistante (< 2,6 mmol/l sur 2 mesures successives (dextro) à plus de 3 heures d’intervalle).
Objectifs et critères d’évaluation secondaires :
Objectifs secondaires :
- Évaluer l’efficacité globale d’une suspension de glibenclamide dans le contrôle de l’hyperglycémie;
- Évaluer le profil glycémique sous glibenclamide (délai de contrôle de la glycémie, temps passé dans la cible glycémique) ;
- Évaluer les apports caloriques et la croissance néonatale précoce chez les prématurés traités par glibenclamide ;
- Évaluer la tolérance et la sécurité d’utilisation du glibenclamide ;
- Évaluer la facilité d’utilisation du glibenclamide ;
- Évaluer la pharmacocinétique du glibenclamide par voie entérale ;
Critères d’évaluation secondaires :
Critères secondaires d’efficacité :
- Succès global du traitement défini par la poursuite du traitement jusqu’à son terme, sans recours à l’insuline;
- Profil glycémique sous glibenclamide :
- Délai entre le début du traitement par glibenclamide et la 1ère glycémie < 10 mmol/l ;
- Délai entre le début du traitement par glibenclamide et la 1ère glycémie < 8 mmol/l ;
- Proportion de temps passé dans la cible glycémique (≥ 4 et < 10 mmol/l) ;
- Proportion de temps passé au-dessus de la cible (≥ 10 mmol/) pendant la durée du traitement par glibenclamide ;
- Proportion de temps passé en hypoglycémie (< 2,6 mmol/l) pendant la durée du traitement par glibenclamide ;
- Durée de traitement par glibenclamide ;
- Apports nutritionnels et croissance :
-
- Apports glucidiques, lipidiques, protéiques et caloriques moyens (kcal/kg/j) pendant le traitement ;
- Apports glucidiques, lipidiques, protéiques et caloriques moyens (kcal/kg/j) pendant le traitement ;
Tolérance et sécurité :
- Nombre d’enfants avec au moins un épisode d’hypoglycémie modérée (glycémie < 2,6 mmol/l) ou sévère (< 1,5 mmol/l), dans les 72 premières heures de traitement et pendant toute la durée du traitement ;
- Nombre et type d’effets indésirables sous glibenclamide :
- Ballonnement, troubles du transit, intolérance digestive, entéropathie, entérocolite ulcéro-nécrosante ;
- Anomalies du bilan hépatique, élévation de la créatininémie ou anomalie de la numération formule-sanguine ;
- Et tout autre effet secondaire ;
- Morbidité néonatale évaluée à 36 SA d’âge corrigé : hémorragie intra-ventriculaire, leucomalacie périventriculaire, rétinopathie du prématuré, troubles hémodynamiques, entérocolite ulcéro-nécrosante ;
- Mortalité à 36 SA d’âge corrigé :
Facilité d’utilisation
- Nombre d’ajustements de doses;
- Score d’évaluation de la facilité d’utilisation par les soignants;
Pharmacocinétique :
- Concentrations plasmatiques de glibenclamide
Schéma expérimental :
Essai thérapeutique de phase II, multicentrique, non comparatif, avec recherche de dose. L’objectif est de pouvoir disposer d’une première évaluation de l’efficacité du traitement et de sa bonne tolérance chez le prématuré.
Catégorie :
Cat 2 : phase 2
Critères d’inclusion (Phase test/Phase II)
- Nouveau-né de moins de 34 SA d’âge corrigé;
- Poids de naissance < 1500 g;
- Terme de naissance < 32 SA;
- Hyperglycémie ≥ 10 mmol/l à 2 reprises mesurée à au moins 3 heures d’intervalle après réduction éventuelle des apports glucidiques selon le protocole de chaque service (si non consécutives, dans un intervalle maximal de 9 heures).
- Voie d’abord veineux sécurisée (KTEC/KTVO);
- Nutrition entérale envisagée avant l’inclusion ou déjà en place;
- Recueil du consentement des titulaires de l’autorité parentale;
- Bénéficiaire de la sécurité sociale.
Critères de non inclusion (Phase test/Phase II):
- Contre-indication à l’alimentation entérale (à la discrétion du clinicien en charge de l’enfant);
- RCIU PN < 3ème perc. (définition Audipog);
- Malformation congénitale grave, dont malformation cardiaque associée à un risque d’ischémie myocardique Sepsis sévère nécessitant une ventilation mécanique ou un soutien hémodynamique;
- Insuffisance rénale sévère (créatininémie > 120 µmol/l);
- Insuffisance hépato-cellulaire sévère (si bilan indiqué : facteur V inférieur à la norme du laboratoire pour l’âge) et/ou cholestase sévère (bilirubine conjuguée > 50 µmol/L);
- Hyperglycémie liée à une erreur d’administration de la perfusion glucosée;
- Hypophosphorémie profonde (< 1 mmol/l);
- Hypersensibilité au glibenclamide ou aux autres sulfonylurées ou sulfonamides ou à l’un des excipients;
- Patient avec administration en continue d’insuline IV;
- Patient traité par le miconazole.
Traitement à l’essai
Amglidia® : glibenclamide suspension buvable 6 mg/ml. Il sera administré par la sonde gastrique après dilution au 1/6ème dans du lait de femme (circuit du lactarium identique à celui du soin du centre investigateur).
1ère dose de 0,2 mg/kg ; doses suivantes administrées toutes les 3 ou 6 h à une posologie adaptée selon la glycémie capillaire surveillée toutes les 3h. Après normalisation de la glycémie (4-6 mmol/l pendant 48h sans glibenclamide), nouvelle dose seulement si réascension de la glycémie > 8 mmol/l. Comme habituellement lors du traitement par insuline, le traitement devrait durer 3 à 15 jours, rarement plus d’une semaine.
En revanche, si aucune glycémie < 10 mmol/l 18 heures après la première dose de traitement ou si glycémie > 20 mmol/l dans les 6 premières heures après le traitement, arrêt du glibenclamide et relais par insuline.
Traitement de référence : NA
Autres actes ajoutés par la recherche :
- 4 à 5 prélèvements sanguins de 0,2 ml pour étude pharmacocinétique;
- Prélèvement sanguin (3 échantillons pour un volume total de 2 ml maximum) : NFS, urée, créatinine, transaminases, hémostase si non fait dans le cadre des soins courants;
- Glycémie sur tube fluoré au moment des prélèvements pharmacocinétiques.
Bénéfices attendus pour les participants et pour la société :
Les bénéfices attendus de la suspension orale de glibenclamide pour les patients et les équipes soignantes sont liés à son mode d’action et à la diminution des contraintes et difficultés de maniement de l’insuline :
- stimulation de la sécrétion endogène d’insuline ;
- augmentation de la sensibilité périphérique et hépatique à l’insuline, grâce à l’augmentation de la concentration portale d’insuline (qui bloque la production endogène de glucose plus efficacement que l’insuline exogène) ;
- diminution des risques liés à la voie d’administration intraveineuse (infections) ;
- diminution des contraintes logistiques liées à cette voie d’administration (formation des personnels infirmiers, maintien d’une voie centrale ou périphérique) ;
- diminution de la charge de travail infirmière liée à la préparation (temps de préparation extemporanée des solutions d’insuline incluant la saturation des tubulures) et à la surveillance des perfusions d’insuline.
Risques ajoutés par la recherche :
Pour les nouveau-nés prématurés concernés par l’étude, les risques prévisibles sont les suivants :
- difficultés d’équilibration et contrôle insuffisant de la glycémie nécessitant un passage rapide à l’insuline ;
- troubles digestifs : ballonnement abdominal, troubles du transit, intolérance digestive, entéropathie (néanmoins, la faible osmolarité de la suspension de glibenclamide limite ce risque).
L’étude est classée en Risque D par le promoteur (étude de phase II avec niveau de surveillance élevé chez une population fragile).
Déroulement pratique :
Phase test : il est prévu une inclusion en 3 étapes avec
- 2 enfants de d’âge gestationnel ≥ 28SA puis;
- 3 enfants d’âge gestationnel ≥ 26SA puis;
- 5 enfants sans critère d’âge gestationnel minimal.
Partie Phase II : la deuxième partie de l’étude (incluant 35 patients) est un essai thérapeutique de phase II, multicentrique, non comparatif. L’objectif est de pouvoir disposer dans un premier temps d’une première évaluation de l’efficacité du traitement et de sa bonne tolérance chez le prématuré.
En pratique, pour chaque patient inclus (Phase test/Phase II) :
T0 (lorsque glycémie ≥ 10 mmol/l à 2 reprises) : visite d’inclusion ;début du traitement par glibenclamide ;
Pendant le traitement : surveillance glycémique toutes les 3 h ; évaluation de la tolérance et la sécurité (H12, H24 puis tous les jours) ; évaluation de la facilité d’utilisation ; étude pharmacocinétique ;
48h après la fin du traitement : évaluation de la tolérance clinique et biologique ;
36 SA AC : visite de fin de la recherche.
Nombre de sujets sélectionnés :
45 (dont phase test : 10)
Nombre de centres : 6
Durée de la recherche :
- durée d’inclusion : 41 mois;
- durée de participation (traitement 3 à 15 jours + suivi) : jusqu’à 36 SA d’âge corrigé soit 3 mois maximum;
- durée totale : 45 mois.