Étude multicentrique de phase 2b/3, randomisée, en double aveugle, à groupes parallèles, adaptative et à trois bras, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du zelpultide alfa dans la prévention de la dysplasie bronchopulmonaire (DBP) chez les nouveau-nés prématurés à haut risque, par rapport aux soins standard (SOC)
Justification scientifique
| La dysplasie bronchopulmonaire (DBP) est la complication tardive la plus fréquente de la prématurité, malgré les progrès réalisés en matière de soins intensifs néonatals. La pathogenèse de la DBP résulte d’une combinaison entre un développement pulmonaire anormal ou incomplet chez les nouveau-nés prématurés et une sensibilité accrue à l’inflammation et aux lésions. Les traitements actuels à base de surfactant visant à réduire les lésions pulmonaires associées à la DBP n’incluent pas la protéine D du surfactant (SP-D), qui joue un rôle essentiel dans la structure lipidique normale du surfactant et son recyclage. La SP-D régule les cellules de défense pulmonaire de l’hôte et contribue à limiter l’inflammation pulmonaire et les lésions inflammatoires. L’administration de SP-D chez les nouveau-nés prématurés pourrait réduire l’inflammation et les lésions pulmonaires, ainsi que la durée de l’assistance respiratoire. |
Objectifs Principaux
Partie 1 (Phase 2b / Sélection de la dose) : Évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du zelpultide alfa à deux doses (4 mg/kg et 6 mg/kg) en complément du traitement standard (SOC) par rapport à un placebo (simulation par air) en complément du SOC, chez les nouveau-nés prématurés présentant un risque élevé de développer une DBP, afin de faciliter la sélection de la dose pour la Partie 2 (Phase 3).
Partie 2 (Phase 3 / Phase de confirmation) : Comparer et confirmer l’efficacité du zelpultide alfa (à la dose sélectionnée) ajouté au SOC par rapport à un placebo (simulation par air) ajouté au SOC en termes d’incidence de la DBP de grade 2 ou 3 ou de décès chez les nouveau-nés présentant un risque élevé de développer une DBP.
Objectives secondaires
Partie 1 (Phase 2b / Sélection de la dose) : Étudier de manière descriptive l’effet du zelpultide alfa à des doses de 4 mg/kg et 6 mg/kg, administré en complément du traitement standard, par rapport à un placebo (traitement simulé par inhalation d’air), également administré en complément du traitement standard, sur l’incidence de la BPD et de la mortalité chez les nouveau-nés présentant un risque élevé de développer une BPD.
Partie 2 (Phase 3 / Phase de confirmation) :
- Confirmer l’efficacité de la dose sélectionnée de zelpultide alfa ajoutée au traitement standard (SOC) par rapport à celle d’un placebo (simulation à l’air) ajouté au traitement standard (SOC) sur les critères d’évaluation cliniques secondaires chez les nouveau-nés présentant un risque élevé de développer une DBP.:
- Comparer l’incidence des comorbidités respiratoires associées à la prématurité et les résultats neurodéveloppementaux à long terme entre les groupes recevant la dose sélectionnée de zelpultide alfa ajoutée au traitement standard (SOC) et ceux recevant un placebo (simulation à l’air) ajouté au traitement standard (SOC).
- ÉComparer l’utilisation des ressources médicales et d’autres paramètres économiques de santé entre la dose sélectionnée de zelpultide alfa ajoutée au traitement standard (SOC) et le placebo (simulation à l’air) ajouté au traitement standard (SOC) chez les nouveau-nés présentant un risque élevé de développer une DBP.
Objectifs de safety
Partie 1 (Phase 2b / Sélection de la dose) : Évaluer la sécurité et la tolérance du zelpultide alfa à des doses de 4 mg/kg et 6 mg/kg chez les nouveau-nés présentant un risque élevé de développer une DBP, afin d’étayer le choix de la dose pour la partie 2 (phase 3).
Partie 2 (Phase 3 / Phase de confirmation) : Évaluer et confirmer le profil de sécurité de la dose choisie de zelpultide alfa chez les nouveau-nés présentant un risque élevé de développer une DBP.
Objectif exploratoire
Partie 1 (Phase 2b / Sélection de la dose) : Réaliser des comparaisons exploratoires par paires entre chaque niveau de dose de zelpultide alfa et le placebo (traitement simulé par inhalation d’air) concernant l’incidence de la BPD, la mortalité et d’autres critères d’évaluation secondaires, afin d’étayer la sélection de la dose.
Schéma expérimental
Il s’agit d’une étude multicentrique de phase 2b/3, randomisée, en groupes parallèles, en double aveugle et contrôlée par placebo, dotée d’un protocole adaptatif sans transition, comprenant :
Partie 1 : Phase 2b, sélection de la dose et évaluation exploratoire de l’efficacité et de la sécurité.
Partie 2 : Phase 3, évaluation confirmatoire de l’efficacité et de la sécurité.
Dans la partie 1, les participants seront randomisés selon un rapport d’attribution de 1:1:1 pour recevoir :
- SOC + zelpultide alfa 4 mg/kg ou,
- SOC + zelpultide alfa 6 mg/kg ou,
- SOC + placebo (simulation par injection d’air).
Dans la partie 1, les trois groupes feront l’objet d’une évaluation descriptive afin d’étayer la sélection de la dose sur la base des signaux de sécurité, de tolérance et d’efficacité exploratoire. En outre, une évaluation de futilité prédéfinie sera menée afin d’évaluer les chances de succès de la phase de confirmation. À l’issue de la partie 1, le DSMC recommandera au comité de pilotage de l’étude la dose de phase 2b (« dose sélectionnée ») à retenir pour passer à la partie 2, et ce comité décidera de la dose pour la partie 2 (phase 3).
Une réévaluation de la taille de l’échantillon sera effectuée à l’issue de la partie 1, sur la base des taux d’événements observés et des estimations de l’effet du traitement, afin de garantir une puissance statistique suffisante pour l’analyse de confirmation de la partie 2.
Dans la partie 2, la dose sélectionnée de zelpultide alfa sera comparée à un placebo (simulation par injection d’air) dans le cadre d’une analyse de confirmation portant sur les critères d’évaluation principaux et les critères d’évaluation secondaires clés. Les participants à l’étude seront randomisés selon un rapport d’attribution de 1:1 pour être affectés à l’un des groupes suivants :
- Traitement standard (SOC) + zelpultide alfa (dose sélectionnée dans la partie 1),
- Traitement standard (SOC) + placebo (traitement fictif).
Les données des participants recrutés dans la partie 1 ayant reçu la dose sélectionnée ou le placebo seront combinées avec celles de la partie 2 pour l’analyse confirmatoire finale, à l’aide d’un test combiné prédéfini (test Z pondéré) afin de maîtriser le taux global d’erreur de type I.
La randomisation sera stratifiée dans les parties 1 et 2 en fonction de l’âge gestationnel à la naissance (≤ 22 semaines et 6/7 jours d’âge gestationnel ; 23 semaines et 0/7 jours à ≤ 25 semaines et 6/7 jours d’âge gestationnel ; et 26 semaines et 0/7 jours à ≤ 27 semaines et 6/7 jours d’âge gestationnel).
Chaque sujet participera à l’étude pendant environ 2 ans, à compter de la signature du consentement éclairé jusqu’à l’évaluation de suivi finale (à l’âge corrigé de 24 mois ou en cas d’arrêt prématuré). Des visites sur place sont requises jusqu’à la 40e semaine d’âge post-menstruel (APM) ou jusqu’à la sortie de l’hôpital (si celle-ci a lieu après la 36e semaine APM), ainsi qu’à l’âge corrigé de 24 mois ; les visites de suivi à 6, 9 et 12 mois peuvent se faire par téléphone. Les sujets inscrits à la partie 1 ou à la partie 2 effectueront les mêmes visites d’étude, et les mêmes évaluations et procédures liées à l’étude seront réalisées pour les deux parties.
Population concernée
Nouveau-nés prématurés (entre 22 SA +0 J et 27 SA + 6 J) présentant un risque élevé de développer une DBP
Actes ou Produit faisant l’objet de la recherche
Traitement standard + zelpultide alfa (4 mg/kg ou 6 mg/kg)
Groupe comparateur
SOC + placebo (traitement fictif par l’air)
Bénéfices potentiels
Les avantages potentiels pour un nouveau-né participant à l’étude peuvent inclure :
- Une diminution de la gravité de la DBP ;
- Une diminution du risque de développer une DBP ;
- Une réduction de la durée de ventilation mécanique ;
- Une réduction de la durée initiale et ultérieure d’hospitalisation ;
- Une diminution du risque de décès ;
- Une diminution du risque de développer un pneumothorax, une pneumonie, une septicémie, une entérocolite nécrosante (NEC) et une hémorragie intraventriculaire ;
- Une diminution du risque de morbidité respiratoire chronique ; et
- Une diminution du risque de pathologies neurodéveloppementales à long terme.
Nombre de sujets sélectionnés
Partie 1 : 150
Partie 2 : 216
Durée de la recherche
- durée d’inclusion : 60 mois
- durée de participation (traitement + suivi) : 44 mois (Jusqu’à 2 ans d’âge corrigé)
PROMOTEUR : Airway Therapeutics, Inc.
Avancement
Au 16 septembre, il y a 55 patients inclus dans l’étude